L'achondroplasie est une maladie génétique rare qui affecte principalement la croissance des os longs. Elle constitue la cause génétique la plus fréquente de nanisme disproportionné. Elle se caractérise notamment par une petite taille, des membres courts par rapport au tronc, une macrocéphalie et certaines particularités du développement du squelette.
L'achondroplasie résulte principalement de variants pathogènes du gène FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3). Ces variants entraînent une activation excessive de la protéine FGFR3, qui agit comme un frein à la prolifération et à la maturation des cellules du cartilage de croissance.
L'intelligence n'est généralement pas affectée par l'achondroplasie. Toutefois, différentes complications neurologiques, respiratoires, ORL, orthopédiques et métaboliques peuvent survenir et nécessitent une surveillance médicale adaptée.
Cause génétique
Le gène FGFR3, situé sur le chromosome 4, code un récepteur impliqué dans la régulation de la croissance et du développement des os.
Dans l'achondroplasie, certaines mutations activatrices de FGFR3 entraînent une activité excessive de ce récepteur. Cette activation perturbe principalement le processus d'ossification endochondrale, mécanisme par lequel certains os se développent à partir d'un modèle cartilagineux.
Les os longs sont particulièrement concernés. Leur croissance en longueur est ainsi réduite, ce qui explique la disproportion entre les membres et le tronc.
Transmission
L'achondroplasie est une maladie génétique à transmission autosomique dominante.
Une personne ayant une copie pathogène du gène FGFR3 possède généralement un risque de 50 % de transmettre le variant à chacun de ses enfants.
Cependant, environ 80 % des personnes atteintes naissent de parents qui ne présentent pas eux-mêmes l'achondroplasie. Dans ces situations, la maladie résulte généralement d'une mutation de novo, apparue spontanément dans la cellule reproductrice à l'origine de la grossesse ou au début du développement embryonnaire.
Lorsque les deux parents sont atteints d'achondroplasie, la situation génétique est particulière. La combinaison de deux variants pathogènes classiques de FGFR3 peut entraîner une forme homozygote extrêmement grave, généralement létale au cours de la période néonatale.
Caractéristiques physiques
Les manifestations de l'achondroplasie sont généralement reconnaissables dès l'enfance.
Elles peuvent notamment comprendre :
- une petite taille disproportionnée ;
- un raccourcissement prédominant des membres, surtout des segments proximaux ;
- un tronc relativement préservé ;
- une macrocéphalie ;
- un front proéminent ;
- une hypoplasie de la partie moyenne du visage ;
- des doigts courts et une configuration caractéristique de la main ;
- une hyperlordose lombaire ;
- une déviation des jambes pouvant prendre la forme d'un genu varum.
La taille adulte moyenne des personnes atteintes est nettement inférieure à celle de la population générale, mais elle varie d'une personne à l'autre.
Développement neurologique et intelligence
L'achondroplasie n'entraîne généralement pas de déficience intellectuelle. Les capacités cognitives sont habituellement comparables à celles de la population générale.
Certaines complications neurologiques peuvent toutefois apparaître en raison de particularités anatomiques du crâne et de la colonne vertébrale.
Une attention particulière est notamment portée à la jonction cranio-cervicale, où une compression de la moelle épinière peut exceptionnellement survenir.
Complications neurologiques
Le rétrécissement du foramen magnum, l'ouverture à la base du crâne par laquelle passe la moelle épinière, constitue une complication importante à surveiller chez le nourrisson.
Une compression de la moelle ou du tronc cérébral peut entraîner :
- une hypotonie ;
- des troubles du développement moteur ;
- des difficultés respiratoires ;
- des troubles de la déglutition ;
- une faiblesse musculaire ;
- des signes neurologiques plus graves dans les formes sévères.
L'évaluation clinique régulière est essentielle. Une imagerie par résonance magnétique peut être réalisée lorsque des signes cliniques font suspecter une compression.
Hydrocéphalie
Certaines personnes atteintes d'achondroplasie présentent une augmentation du volume du liquide céphalorachidien ou une hydrocéphalie.
Elle peut être liée à des particularités de la circulation ou de la résorption du liquide céphalorachidien. Une surveillance de la croissance du périmètre crânien et de l'état neurologique permet de détecter les situations nécessitant une investigation complémentaire.
Troubles respiratoires
Les troubles respiratoires sont relativement fréquents, particulièrement pendant la petite enfance.
Ils peuvent être favorisés par plusieurs mécanismes, notamment :
- une obstruction des voies respiratoires supérieures ;
- une sténose du foramen magnum ;
- une hypotonie ;
- une apnée obstructive du sommeil ;
- une cage thoracique parfois de petite taille dans certaines formes.
Les troubles respiratoires du sommeil peuvent perturber la qualité du sommeil et avoir des conséquences sur la santé et le développement de l'enfant. Une évaluation spécialisée peut être nécessaire lorsqu'ils sont suspectés.
Troubles ORL
Les enfants atteints d'achondroplasie peuvent présenter plus fréquemment des otites moyennes et des troubles de l'audition.
Ces problèmes peuvent notamment être liés à des particularités anatomiques des voies aériennes supérieures et de la trompe d'Eustache.
Une surveillance de l'audition est donc généralement recommandée pendant l'enfance.
Complications orthopédiques
Les anomalies du développement osseux peuvent entraîner plusieurs problèmes orthopédiques.
Parmi ceux-ci figurent :
- la cyphose thoracolombaire chez le jeune enfant ;
- l'hyperlordose lombaire ;
- le genu varum ;
- une limitation de certains mouvements articulaires ;
- une sténose du canal rachidien ;
- des douleurs dorsales ou des membres inférieurs.
La sténose lombaire peut apparaître plus tard au cours de la vie et provoquer des douleurs, des engourdissements ou une faiblesse des membres inférieurs.
Diagnostic
Le diagnostic peut souvent être établi à partir des caractéristiques cliniques et radiographiques.
Les radiographies du squelette peuvent mettre en évidence des caractéristiques typiques de l'achondroplasie, notamment certaines anomalies des os longs, du bassin et de la colonne vertébrale.
Un test génétique moléculaire permettant d'identifier un variant pathogène de FGFR3 peut confirmer le diagnostic, particulièrement lorsque les manifestations cliniques sont atypiques ou lorsque le diagnostic doit être distingué d'une autre dysplasie squelettique.
L'achondroplasie peut également être diagnostiquée avant la naissance dans certaines situations, notamment lorsque l'un des parents est atteint ou lorsqu'une anomalie évocatrice est détectée à l'échographie.
Diagnostic prénatal
L'échographie prénatale peut parfois montrer des caractéristiques compatibles avec une dysplasie squelettique, notamment un raccourcissement des os longs.
Lorsque le risque génétique est connu, notamment lorsqu'un parent est atteint d'achondroplasie, un diagnostic moléculaire prénatal peut être proposé dans le cadre d'une consultation spécialisée en génétique.
Le diagnostic prénatal nécessite une interprétation spécialisée, car plusieurs maladies génétiques peuvent provoquer des anomalies similaires du développement osseux.
Prise en charge médicale
Il n'existe pas de traitement unique permettant de supprimer toutes les manifestations de l'achondroplasie. La prise en charge est principalement multidisciplinaire et vise à prévenir, détecter et traiter les complications.
Elle peut faire intervenir :
- des pédiatres ;
- des généticiens ;
- des orthopédistes ;
- des neurologues ;
- des pneumologues ;
- des spécialistes ORL ;
- des neurochirurgiens ;
- des physiothérapeutes ;
- des professionnels de la réadaptation.
La surveillance doit être adaptée à l'âge et aux manifestations de chaque personne.
Traitements ciblant FGFR3
Les progrès dans la compréhension du rôle de FGFR3 ont permis le développement de traitements visant directement cette voie biologique.
Le vosoritide est un analogue du peptide natriurétique de type C qui agit sur une voie de signalisation capable de contrebalancer certains effets de l'activation excessive de FGFR3. Il est utilisé chez certains enfants atteints d'achondroplasie dont les cartilages de croissance sont encore ouverts, selon les critères d'autorisation et les recommandations du pays concerné.
Ce traitement peut augmenter la vitesse de croissance linéaire, mais il ne corrige pas toutes les manifestations de l'achondroplasie et nécessite une surveillance médicale.
D'autres traitements ciblant la voie FGFR3 font l'objet de recherches.
Chirurgie
Certaines complications peuvent nécessiter une intervention chirurgicale.
Une décompression du foramen magnum peut être réalisée lorsqu'une compression neurologique significative est diagnostiquée.
Une intervention chirurgicale peut également être nécessaire pour certaines complications de la colonne vertébrale ou pour corriger des déformations orthopédiques importantes.
La chirurgie d'allongement des membres est une intervention distincte, complexe et controversée. Elle peut être envisagée dans certains contextes, mais elle n'est pas nécessaire pour traiter les complications médicales fondamentales de l'achondroplasie.
Physiothérapie et activité physique
La physiothérapie peut contribuer au développement des capacités motrices, à l'amélioration de la force musculaire et à la prévention de certaines limitations fonctionnelles.
L'activité physique est généralement encouragée, avec des adaptations individuelles lorsque certaines activités présentent un risque accru pour la colonne vertébrale ou les articulations.
Chez les jeunes enfants, certaines positions ou activités susceptibles d'exercer une pression excessive sur la colonne doivent être évitées ou adaptées conformément aux recommandations des professionnels de santé.
Espérance de vie
L'espérance de vie des personnes atteintes d'achondroplasie peut être proche de celle de la population générale, mais certaines complications peuvent augmenter les risques de morbidité et de mortalité, particulièrement lorsqu'elles ne sont pas diagnostiquées ou prises en charge.
La surveillance des complications respiratoires, neurologiques, cardiovasculaires et musculosquelettiques contribue à améliorer la santé à long terme.
Vie quotidienne et autonomie
L'achondroplasie peut nécessiter certaines adaptations de l'environnement quotidien, notamment en raison de la petite taille.
Des équipements adaptés peuvent faciliter l'accès aux installations, aux véhicules, aux espaces de travail et à certains objets du quotidien.
Les besoins varient considérablement d'une personne à l'autre. De nombreuses personnes atteintes d'achondroplasie vivent de manière autonome et participent pleinement aux activités scolaires, professionnelles, sociales et familiales.
Conseil génétique
Le conseil génétique permet d'expliquer le mécanisme de transmission de l'achondroplasie et d'évaluer le risque pour les futurs enfants.
Lorsqu'une personne atteinte envisage une grossesse avec un partenaire qui n'est pas atteint, le risque de transmettre le variant FGFR3 est généralement de 50 % à chaque grossesse.
Lorsqu'un couple est concerné par deux variants pathogènes de FGFR3, une consultation de génétique spécialisée est particulièrement importante en raison des risques associés aux différentes combinaisons génétiques.
Recherche
La recherche sur l'achondroplasie porte notamment sur les mécanismes de signalisation de FGFR3, les traitements pharmacologiques visant à stimuler la croissance osseuse et les stratégies permettant de prévenir les complications neurologiques et respiratoires.
Les recherches actuelles visent également à mieux comprendre les variations individuelles de la maladie et à développer des traitements capables d'agir sur différentes manifestations de l'achondroplasie.
Conclusion
L'achondroplasie est une maladie génétique du développement osseux principalement causée par une activation excessive du récepteur FGFR3. Elle entraîne notamment une petite taille disproportionnée, un raccourcissement des membres et différentes caractéristiques craniofaciales et squelettiques.
L'intelligence est généralement préservée, mais la maladie peut être associée à des complications neurologiques, respiratoires, ORL et orthopédiques qui nécessitent une surveillance régulière.
La prise en charge repose sur une approche multidisciplinaire adaptée à chaque personne. Les progrès dans la compréhension de FGFR3 ont également permis l'apparition de traitements ciblés, comme le vosoritide chez certains enfants, ouvrant de nouvelles perspectives dans la prise en charge de cette maladie.
Voir aussi
- Dysplasie squelettique
- Nanisme
- FGFR3
- Génétique médicale
- Conseil génétique
- Ossification endochondrale
- Sténose du canal rachidien
- Apnée du sommeil
- Hydrocéphalie
- Scoliose
- Physiothérapie
- Orthopédie
- Vosoritide
Sources
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- Unger, S., Bonafé, L., & Gouze, E. (2017). Current care and investigational therapies in achondroplasia. Current Osteoporosis Reports, 15, 53–60.
- Savarirayan, R., Tofts, L., Irving, M., et al. (2021). C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia. New England Journal of Medicine, 384, 1636–1647.